Nature 子刊，诺华团队评测 ML 模型在靶向蛋白质降解剂中的特性预测_AI阅读总结 — 包阅AI

编辑 | 萝卜皮

机器学习 (ML) 系统可以使用现有实验数据对定量结构-性质关系（QSPR）进行建模，并对新分子进行性质预测。

随着靶向蛋白质降解剂 (TPD) 等模式的出现，QSPR 模型的适用性受到质疑，并且在以 TPD 为中心的项目中 ML 的使用仍然有限。

诺华生物医学研究（Novartis Biomedical Research）的研究人员评估了 ML 模型，用于预测 TPD 的特性，包括被动渗透性、代谢清除率、细胞色素 P450 抑制、血浆蛋白结合和亲脂性。有趣的是，TPD 的性能与其他模式相当。

预测 glues 和异双功能蛋白通常分别产生较低和较高的错误。对于渗透性、CYP3A4 抑制以及人类和大鼠微粒体清除率，glues 的高风险和低风险类别的错误分类错误率低于 4%，异双功能蛋白的错误分类错误率低于 15%。

对于所有模态，误分类误差范围为 0.8% 至 8.1%。研究的迁移学习策略可改善对异双功能分子的预测。这是首次对 ML 预测吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 和 TPD 分子的物理化学性质进行全面评估，包括异双功能分子和分子胶子模态。

该研究以「Application of machine learning models for property prediction to targeted protein degraders」为题，于 2024 年 7 月 9 日发布在《Nature Communications》。

机器学习 (ML) 模型是预测小分子的吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特性的宝贵工具。对于 ADME 预测，ML 模型将化合物结构信息与分子特性相关联，这也称为定量结构-特性关系 (QSPR) 模型。

QSPR 模型和 ADME 预测在药物发现中发挥着关键作用，有助于尽早识别具有良好药代动力学和降低毒性潜力的先导化合物。通过准确预测 ADME 曲线，模型可以加速化合物表征并可能降低与合成和实验测试相关的成本。

在此，诺华的研究人员首次提出了对 ML 预测 ADME 和 TPD 分子物理化学性质的全面评估，包括异双功能和分子胶亚模态。他们建立了深度学习评估模型，预测结果表明，可以成功预测 TPD 的渗透性、代谢内在清除率、CYP 抑制和亲脂性等 ADME 特性。

有趣的是，glues 的预测误差最小，范围从 MAE 值 0.11（CYP3A4 的可逆抑制）到 0.28（小鼠代谢清除率）。此外，高风险和低风险预测的误分类误差在 0 到 3.1% 之间。对于渗透性、CYP3A4 抑制以及人类和大鼠微粒体清除率，异双功能的分类错误范围为 0 至 14.5%。

研究结果表明，预测异双功能化合物的 ADME 特性比预测 glues 的 ADME 特性更具挑战性。实施迁移学习策略来适应 ML 模型的领域并改进 TPD 预测。更具体地说，使用异双功能的 ADME 数据对 MT-GNN 模型进行微调可以提高不同 ADME 端点的预测性能。

基于超过 270,000 种公开可用的化学结构（包括 TPD）生成的替代数据集也展示了基于 ML 的 QSPR 模型构建和 TPD（尤其是 glues ）应用的潜力。预测结果与原始内部模型预测结果高度相关，并且对于LogD 或大鼠代谢清除率 (RLM CLint) 等相关终点而言是准确的。

总的来说，这项研究表明，尽管基于 ML 的 QSPR 模型仅占训练集的一小部分，但它们适用于 TPD 的新模式，并且可以在有更多数据可用时进一步完善。

随着 TPD 数据可用性的增加，可以探索其他建模策略来进一步完善 ADME 预测，并可能转向从分子结构预测其他相关特性。

基于 ML 的 QSPR 模型已经影响了药物发现中的设计-制造-测试-分析 (DMTA) 周期，在此周期中，仅综合最有前景的想法并进行信息丰富的实验。

然而，与其他传统模式相比，机器学习模型在 TPD 中的应用仍然很少。该研究结果对制药研究具有重要意义，应该会提高机器学习模型在 TPD 程序中用于属性预测的用途，从而有可能加速具有良好 ADME 属性的降解剂的设计。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-49979-3